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童晓峰团队《JACS》:腙Heck和[1,5]重排的天作之合

作者:医化学院    新闻来源:医化学院    点击数:   更新时间:2023-03-28

我校医药化工学院童晓峰团队的研究成果“Domino Sequences Involving Stereoselective Hydrazone-type Heck Reaction and Denitrogenative [1,5]-Sigmatropic Rearrangement 近日在线发表于国际顶级化学期刊Journal of the American Chemical Society (美国化学会志,JACS)

传统Heck反应实现的是卤代烃和烯烃C=C的偶联,是构建碳碳键最强大的工具之一,由此分享了2010年的诺贝尔化学奖。相较于非常成熟的C=CHeck反应,C=heteroatomHeck反应非常之少。杂原子的引入使得配位情况发生了根本性的改变,造成C=heteroatom迁移插入的较大困难(Scheme 1)

(1)烯烃可以通过η2-配位形成π络合物A1,其易发展成 [2p + 2s]的过渡态TS,使得烯烃双键快速迁移插入形成中间体B1。如以亚胺C=NR为例,其更加倾向于形成η1-亚氨钯络合物A2。此η1-配位模式显然无法形成类似的四元过渡态,从而使得C=N插入C–Pd(II)键相对不利。

(2) 另外,C=N键迁移插入形成的N–Pd(II)键,相较于C–Pd键更弱。因此,C=N键迁移插入是吸热过程,这在热力学上也是非常不利的。

     

针对上述难题,该研究工作另辟蹊径,结合金属催化的腙(C=N-NH2)反应化学和对碳-杂原子双键的Heck反应的思考,探索腙的Heck反应。经过反应底物和催化体系的合理设计、反复优化,最终不仅实现了Pd(0)-催化腙的Heck反应,而且可以用常规PHOX手性配体实现不对称催化。该反应通过腙的插入和高区域选择性的β-H消除得到Heck反应产物,再经由氮烯的[1,5]-重排实现串联转化,高效构筑光学纯度高达99%3-取代四氢吡啶骨架(Scheme 2)


利用该串联反应方法学制备得到的3-取代四氢吡啶产物,经由简单转化即可实现天然产物3-ethylindoloquinolizine以及两种药物丙克拉莫(Preclamol)、尼拉帕尼(Niraparib)形式上的不对称合成(Scheme 3)


该研究工作主要是于书玲博士完成的。于博士在20224月从浙江大学毕业后就加入了16877太阳集团。助理研究员周丽金女士对本研究也有着重要贡献。研究工作得到了16877太阳集团和国家自然科学基金的经费支持。

论文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c01075


 

文:于书玲/图:于书玲/审核:金燕仙/责任编辑:金柔雅